ترکیب دارویی جدید عملکرد سلول های بتا را در مدل حیوانی بازیابی کرد

21فوریه 2020 - از بین رفتن هویت سلولهای بتا در جزایر لانگرهانس، فرایندی به نام beta cell dedifferentiation(تمایز معکوس سلولهای بتا) می باشد که دلیل اصلی توسعه دیابت است. اینکه آیا و به چه طریقی می توان سلولهای بتای بدون هویت را با مداخله دارویی هدف قرار داد و آنها را احیا کرد تا به تولید مقدار کافی انسولین بپردازند، هنوز ناشناخته است. در یک مطالعه ی جدید بر روی موش ها، محققان مرکز دیابت هلمهولتز در مونیخ با همکاری شرکت نوونوردیسک، برای اولین بار نشان دادند که یک داروی ترکیبی هدفمند قادر به بازگرداندن عملکرد سلول های بتا، از طریق تمایز مجدد سلول های بتا می باشد. این نتیجه بطور بالقوه راه های جدیدی را برای بهبود دیابت(diabetes remission) بر روی دانشمندان گشوده است.

تحت شرایط خاص، سلولهای بتا می توانند هویت خود را از دست داده و در حالت كمتر متمایزی(dedifferentiated) قرار می گیرند و در این وضعیت بیشتر عملکردهای قبلی خود را از دست می دهند. این فرضیه مطرح شده است که این تمایزمعکوس منجر به روند دژنراتیو مداوم و اختلال عملکرد سلولهای بتا می شود. درمانهای دارویی فعلی دیابت قادر به متوقف کردن کاهش توده های سلولی بتا نیستند. هرچه زودتر از این کاهش جلوگیری شود -به طور ایده آل وقتی که اولین علائم دیابت ظاهر می شود-، میزان و سطح عملکرد سلول های بتای باقیمانده، بیشتر حفظ خواهد شد.

هدف جدید: سلولهای بتایی که تمایز معکوس یافته اند

محققان برای بررسی اینکه آیا با هدف قرار دادن سلولهای بتای بدون هویت با داروها، می توان عملکرد سلول های بتا را به حالت طبیعی باز گرداند، از مدلهای موش مبتلا به دیابت ناشی از استرپتوزوتوسین، استفاده کردند. استرپتوزوتوسین سلولهای بتا را از بین می برد و باعث ایجاد دیابت شدیدی می شود. با تزریق چندین دوز پایین از استرپتوزوتوسین، برخی از سلولهای بتا زنده می مانند اما عملکرد آنها افت می کند که دقیقا همان چیزی است که محققان برای آزمایش خود نیاز داشتند. محققان با استفاده از تکنیک توالی RNA تک سلول، توانستند نشان دهند که پس از درمان با استرپتوزوتوسین، سلولهای بتا زنده مانده اما به حالت ناکارآمدی تغییر می یابند. سادگی مدل مورد استفاده (بدون ضایعات ژنتیکی و یا بیماری خود ایمنی) به آنها کمک کرد تا اثر درمانی داروها را بهتر کنترل کنند.

یک بازی خوب:GLP-1 /استروژن و انسولین در مدل های پیش بالینی اثرات افزودنی داشتند

سپس محققان درمان هایی را برای ارزیابی پتانسیل آنها بمنظور بازگرداندن عملکرد سلول های بتا بر روی موشها آزمایش کردند. برای این منظور، آنها موش های به شدت دیابتی را به هفت گروه طبقه بندی کرده و آنها را به مدت 100 روز؛ روزانه با داروهای کاندید بطور تکی و ترکیبی تحت درمان قرار دادند. محققان نشان دادند كه یك ترکیب پایدار از پپتید-1 شبه گلوكاگون به همراه استروژن، که توسط شرکت نوونوردیسک تولید شده بود، بطور هدفمند و انتخابی انتقال محموله ی هورمون هسته ای را به سلول های بتا انجام می دهد. ترکیبی ازGLP-1   و استروژن و انسولین طولانی الاثر، نسبت به درمان با هر یک از آنها بطور مجزا، برای نرمال کردن گلایسمی، تحمل گلوکز، افزایش محتوای انسولین لوزالمعده و افزایش تعداد سلول های بتا برترین نتایج را ارائه داد. نکته مهم این بود که استفاده از دوزهای بالای GLP-1 بهمراه استروژن نشانه هایی از سمیت سیستمیک در موش ها نشان نداد، عدم سمیت سیستمیک پیش نیازی برای هر آزمایش بالینی در آینده است. محققان با همکاری شرکت بیوتکنولوژیInSphero ، همچنین نشان دادند که GLP-1 واستروژن، -اما نه GLP-1 یا استروژن به تنهایی-، عملکرد سلول های بتای انسان را که قبلا در معرض استرس سایتوکاین قرار گرفته بودند(مشهور به ایجاد اختلال در عملکرد سلولهای بتا) افزایش می دهد.

پرفسور  Heiko Lickert، از مرکز دیابت هلمهولتز در مونیخ که این پروژه تحقیقاتی را رهبری کرد، گفت: مطالعه ما نه تنها مسیرها و فرآیندهای تمایز سلولهای بتا را شرح می دهد، بلکه پتانسیل درمان با داروهای منفرد و ترکیبی را برای معکوس شدن دیابت از طریق هدف قرار دادن dedifferentiated beta cells را نیز نشان می دهد. این نخستین مطالعه ای است که نشان می دهد سلولهای بتا را می توان از طریق فارماکولوژی هدفمند توسط یک تیم چند رشته ای با استفاده از فناوری های پیشرفته، زیست شناسی محاسباتی، فارماکولوژی و زیست شناسی احیا کننده، مجددا متمایز نمود.

مطالعات بالینی آینده؟

این مطالعه دانشمندانی ازمرکز دیابت و موسسه ی زیست شناسی محاسباتی هلمهولتز، مرکز تحقیقات دیابت آلمان(DZD) ، دانشگاه فنی مونیخ (TUM) و همچنین شرکتهای InSphero AG ونوونوردیسک را با هدف کشف مزایای درمانی بالقوه ی درمان با GLP1 واستروژن در مدل های حیوانی و سلول های انسانی در شرایط آزمایشگاهی، دور هم  جمع کرد. نتایج حاصل از این مطالعه از مطالعات آینده و آزمایشات انسانی و ارزیابی ایمنی این ترکیب حمایت کرده و ممکن است زمینه را برای مطالعات بالینی که از GLP-1 به عنوان یک پپتید حامل استروژن استفاده می کنند، و همچنین آزمایش ارسال محموله های جدید برای هدف قرار دادن مستقیم سلول های بتا بمنظور درمان احیا کننده و معکوس نمودن دیابت، فراهم کند.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2020-02-drug-combination-beta-cell-function.html